Complicaciones Neurológicas del COVID1915 minutos de lectura

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Dr. Jose Luis do Pico

Los pacientes con COVID-19 pueden presentar manifestaciones neurológicas como dolor de cabeza, trastorno de la conciencia y otros signos patológicos.

 La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) es una crisis pandémica con capacidad de matar a millones de personas. El nuevo coronavirus (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2: SARS-CoV-2) se detectó por primera vez en China el 12 de diciembre de 2019 y se ha extendido rápidamente entre el resto de mundo. El SARS-CoV-2 pertenece a la familia Beta-coronavirus, que van de 26 a 32 kilobases de longitud. El virus de ARN está envuelto con un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo. Hay un vínculo estrecho entre  dos coronavirus SARS like del murciélago.

Cuatro proteínas estructurales se consideran para el virus:

. Proteína E la proteína de la envoltura

. Proteína M de la membrana

. Proteína S de la espiga

. Proteína N de la nucleocápside.

La enzima convertidora de la Angiotensina II (ACE2) es un receptor en

la superficie de las células humanas y se ha demostrado que el virus del SARS-CoV,

otro primo del COVID-19, se une a este receptor con su proteína de pico para ingresar a las células. Según la investigación reciente, ACE2 también es requerido para que el SARS-CoV-2 ingrese dentro de las células.  las celdas.

El ACE2 muestra una distribución generalizada en diferentes órganos, incluyendo el cerebro y células neurales.

Los síntomas clínicos de COVID-19 varían de leves a graves.

La fiebre, la tos y la falta de aire son los síntomas más comunes. de la enfermedad.

Según la observación clínica de 2019, el SARS-CoV-2 invade el sistema nervioso central (SNC) y de esta forma, presumiblemente afecta la función pulmonar.

El centro respiratorio en el tronco encefálico es considerado como el objetivo principal o target del SARS-CoV-2 conduciendo a su disfunción y la consiguiente dificultad respiratoria aguda en pacientes con COVID19.

Aunque la mayoría de los estudios se han centrado en las manifestaciones respiratorias del COVID-19, pero con respecto al reciente brote de SARS-CoV-2, las manifestaciones neurológicas de este virus son cada vez más evidentes.

El SARS-CoV-2 muestra una alta homología en ambas secuencias genómicas y manifestaciones clínicas con SARS-CoV y MERS-CoV.

La evidencia clínica y experimental sugirió que el cerebro es un importante objetivo de los coronavirus. Estos virus también se han detectado en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes infectados con SARS y MERS en los principios de la década de 2000. Además, se detectó abundantemente el antígeno viral del SARS-CoV en el bulbo olfatorio, corteza piriforme e infra-límbica, ganglios basales (pálido ventral y regiones preópticas laterales), y mesencéfalo (rafe dorsal) en los pacientes infectados.

Debido a las similitudes mencionadas entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus beta, no es inesperado que los pacientes con COVID-19 muestren síntomas y complicaciones neurológicas. Muchos pacientes con nuevo coronavirus han informado una gama diferente de síntomas neurológicos de leves y síntomas inespecíficos como dolor de cabeza, náuseas, vómitos, languidez, mialgia y caminar inestable a síntomas más complejos como hemorragia cerebral, meningitis, encefalitis y otras complicaciones neurológicas.

Se ha indicado que el SARS-CoV-2 puede ingresar al SNC vía hematógena, transporte neuronal retrógrado o anterógrado.

La comprensión de la vía de invasión del SNC  del virus ayuda a los investigadores a identificar mejor las consecuencias patológicas de la infección y, de esta manera, los criterios de diagnóstico y el manejo pudiendo mejorar el tratamiento de la enfermedad.

Mecanismos de ingreso del SARS CoV-2 al tejido nervioso

Aunque existen varias rutas sugeridas para la entrada del SARSCoV-2 al sistema nervioso, el mecanismo exacto de su neuro invasión no está claro. El virus puede invadir directamente el tejido nervioso debido a su detección en el LCR o tejido cerebral. Para invadir diferentes órganos, el SARS-CoV-2 puede propagarse a través del torrente sanguíneo. La viremia da como resultado la transcitosis del virus a través de las células endoteliales del cerebro, la barrera hemato encefálica (BHC) ​​o el virus infecta las células epiteliales de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (BCSFB) en el plexo coroideo (CP) o en los ventrículos cerebrales.

Además, los leucocitos pueden infectarse y transportar el virus como vector.

Para acceder al SNC, el virus utiliza la maquinaria axonal de transporte (transporte retrógrado). Además de la ruta hemática, la vía linfática también se considera una posible vía de ingreso del del virus al SNC. La invasión viral directa es otra hipótesis para el ingreso viral al SNC.

El SARS-CoV-2 puede invadir el tejido nervioso a través de los receptores ACE2 o TMPRSS2. Estos receptores muestran una amplia distribución en el organismo.

El receptor ACE2 también se expresa en la membrana de la médula espinal y el virus puede invadir la médula espinal a través de su unión a los receptores ACE2 en el superficie de las neuronas. El SARS-CoV-2 puede penetrar la placa cribiforme del bulbo olfatorio (BO) y el epitelio olfatorio (EO) ingresando el virus ingresa al SNC. Anosmia o hiposmia son formas de presentacion de los pacientes con COVID-19 confirmando esta vía de infección.

El SARS-CoV-2 puede infectar neuronas receptoras olfativas (NRO) o células no neurales ubicadas en el EO utilizando receptores ACE2 o TMPRSS2. La infección neuronal da como resultado la captación de SARS-CoV-2 en las dendritas ciliadas / soma y el virus puede usar la maquinaria de transporte axonal anterógrado a lo largo del nervio olfatorio. Además de las células neuronales, el virus puede atravesar las células del EO no neuronales e ingresar directamente al LCR alrededor de los haces de nervios olfatorios.

Los receptores ACE2 y TMPRSS2 están altamente expresados ​​en la mucosa olfatoria humana.

El receptor ACE2 también se expresa tanto en neuronas como en células gliales.

Por lo tanto, las personas de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de acumulación de SARS-CoV-2 en las células del EO. Además, el ACE2-independiente de la infección viral también podría considerarse otra vía de entrada del virus en el SNC.

Además del nervio olfatorio, el virus puede usar otros nervios periféricos como el trigémino o las fibras sensoriales del nervio vago que inervan diferentes partes del tracto respiratorio, incluida la laringe, la tráquea y los pulmones

Neuropatología del SARS-CoV-2

La característica neuro invasiva del SARS-CoV-2 puede dañar el sistema nervioso a través de diferentes mecanismos neuropatológicos. Debido a la estructura similar y la vía de infección entre el SARS-CoV-2 y otros miembros de la familia del coronavirus, mecanismos similares

neuropatológicos caben esperarse.

Uno de los mecanismos neuropatológicos más ampliamente aceptados del SARS-CoV-2 es el estado hiperinflamatorio. La respuesta de sobre exagerada o inadecuada del sistema inmunológico da como resultado la liberación de una gran cantidad de citocinas y quimiocinas como interleucinas II, VI, VII, FNT y factor estimulante de colonias. Los factores liberados cambian la permeabilidad de la BHE y aumentan la activación de cascadas neuro inflamatorias.

Además, algunas de estas citocinas pueden impulsar la hiperexcitabilidad neuronal a través de la activación de los receptores de glutamato y dar lugar a una forma aguda.

de convulsiones.  

La teoría inflamatoria de la infección por SARS-CoV-2 también puede ser respaldada por la respuesta a los esteroides en los pacientes con COVID-19 con encefalitis grave. Además, se sugiere que la exagerada respuesta inflamatoria en la infección por SARS-COV-2 puede provocar lesiones inflamatorias y edema cerebral. Este proceso puede conducir a alteraciones en la conciencia de estos pacientes.

La inflamación exagerada y las respuestas inmunológicas conducen a una “tormenta de citocinas”. Las tormentas de citocinas intracraneales dan como resultado la ruptura de BHE y aumento de la migración de leucocitos. En este proceso, el virus no tiene invasión directa o desmielinización para infecciosa.

La hipoxia es otro proceso que da como resultado daño al tejido nervioso.

La proliferación del virus y la disfunción alveolar subsiguiente conducen a hipoxia cerebral.  Además, el aumento del metabolismo anaeróbico, la vasodilatación cerebral, la obstrucción del flujo sanguíneo cerebral, la isquemia y congestión cerebral pueden producirse después de la infección viral. Si la hipoxia continúa, la función cerebral empeora e incluso pudiendo conducir  al coma o muerte. La hipoxia grave también puede provocar un trastorno cerebrovascular agudo, como un ataque cerebrovascular isquémico agudo. También ha sido demostrado que los pacientes con COVID-19 a menudo muestran hipoxia severa y viremia incrementando el riesgo de encefalopatía tóxica.

Por lo tanto, ya que los casos de COVID-19 a menudo sufren de hipoxia severa, este proceso puede jugar un papel crítico en el daño del sistema nervioso después de la infección viral.

Se ha demostrado que los pacientes con COVID-19 pierden el sentido del olfato y gusto. La pérdida del olfato puede deberse a un daño directo al bulbo olfatorio y la respuesta inflamatoria en la cavidad nasal bloqueando la unión de los olores a los receptores olfativos. Toma mucho tiempo para que las neuronas dañadas formen sinapsis exitosas con el BO.

Con respecto a la disfunción del sentido del gusto, las citocinas en los pacientes con COVID-19 pueden apuntar a las papilas gustativas y causar ageusia.

Manifestación Neurológicas del COVID-19

Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 infecta el cerebro y la médula espinal de los pacientes. Se observó el primer caso de afectación de la médula espinal en un hombre de 66 años con presentación de mielitis aguda pos infecciosa.

La mielitis aguda se diagnosticó debido a la mielitis flácida aguda de extremidades, incontinencia urinaria e intestinal y nivel sensorial en T10.

En un estudio observacional retrospectivo de series de casos, Mao y col. evaluaron a 214 pacientes confirmados con SARS-CoV-2 con manifestaciones neurológicas.

Los pacientes presentan compromiso del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP), así como lesiones del músculo esquelético.

Los síntomas del SNC fueron la forma predominante de manifestación neurológica en pacientes con COVID-19. También se ha observado que la disfunción neurológica es mayor en aquellos pacientes con infección grave.

Elevados niveles de Dímero D han sido observados en casos con infección grave en comparación con pacientes con infección leve, lo cual podría ser usado como potencial complicación de enfermedad cerebrovascular en estos pacientes. Además, los pacientes con síntomas de compromiso del SNC tenían niveles más bajos de recuento de linfocitos que muestra inmunosupresión en estos pacientes.

En un estudio retrospectivo de 221 pacientes en un solo centro asistencial fueron analizados por presentar una enfermedad cerebrovascular aguda de nueva aparición (ECV). Entre ellos, 13 pacientes mostraron ECV. Los pacientes con ECV eran mayores y tenían muchos factores de riesgo, como hipertensión y diabetes y mayores niveles de proteína C reactiva en comparación con los pacientes sin ECV. CVD. Moriguchi y col. informaron el primer caso de meningitis / encefalitis en pacientes con COVID-19. La resonancia magnética (MRI) reveló una presentación anormal del lóbulo temporal medial incluyendo hipocampo que indica encefalitis, hipocampo esclerosis o encefalitis pos convulsiva. El paciente también presentó sinusitis paranasal.

Para un diagnóstico mejor y más temprano la infección por SARS-CoV-2, es importante prestar más atención a las condiciones nasales y paranasales.

Informe de convulsiones en pacientes con COVID-19 fue estudiado en una mujer de 30 años. Esta paciente se presentó con una convulsión tónico-clónica generalizada. La resonancia magnética cerebral era normal y sus convulsiones eran recurrentes.

Manifestaciones del Sistema Nervioso Periférico (SNP)

Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 puede afectar al sistema nervioso periférico (SNP). La anosmia y los cambios relacionados con el gusto son indicaciones de infección por SARS-CoV-2. Estas manifestaciones apoyan la idea de una vía de invasión olfativa del virus SARS-CoV-2.

La prevalencia de alteración del olfato y el gusto en pacientes hospitalizados con COVID-19 se calcularon alrededor del 34% en un estudio.

En un estudio de pacientes internados por COVID-19 los resultados indicaron que 130 pacientes (64,4%) muestran alteración del sentido del olfato o del gusto. Con respecto al momento de inicio de la alteración en el sentido del olfato o  del gusto en comparación con otros síntomas, informaron que 24 pacientes (11,9%) ante otros síntomas, 46 pacientes (22,8%) al mismo tiempo y 54 pacientes (26,7%) después de que otros síntomas mostraran alteraciones del sentido del gusto y olfato.

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una complicación aguda mediada por el sistema inmunitario que involucra los nervios periféricos y las raíces nerviosas y su mecanismo patológico es similar a un trastorno autoinmune. El primer caso de Guillain-Barré (SGB) en un paciente con COVID-19 era un hombre de 65 años con cuadriparesia ascendente simétrica progresiva aguda. Presenta paresia facial bilateral y ausencia de incontinencia urinaria y fecal. En la resonancia magnética se observó una hernia leve de dos discos intervertebrales. Aunque el mecanismo de SARS-CoV-2 en la inducción de GBS no está claro, se sugiere que el SARS CoV-2 puede contribuir en la producción de anticuerpos contra gangliósidos específicos que implican ciertas formas de SGB.

Impacto del Compromiso Neurológico en pacientes con COVID-19

La pandemia de COVID-19 como factor de estrés externo tiene varios efectos adversos a corto y largo plazo en un gran grupo de personas, especialmente algunos con enfermedades subyacentes como trastornos neurológicos. La enfermedad de Parkinson (EP) es una de estas complicaciones neurológicas que afecta etiológicamente a la producción neuronal de dopamina («dopaminérgica») debido a la acumulación de agregados de α-sinucleína (α-syn) en un área específica del cerebro llamada sustancia negra. También se ha informado que la EP pone en peligro el sistema respiratorio. La pandemia de COVID-19 aumenta el estrés entre esta  población pudiendo agravar diferentes síntomas motores, como temblor, congelación de la marcha o discinesias, disminuyendo la eficacia de la medicación dopaminérgica.

Se ha hipotetizado la asociación entre la fisiopatología de COVID-19 y la alteración en la vía de síntesis de dopamina. Se ha demostrado que la Dopa Decarboxilasa (DDC), una enzima principal de ambas vías sintéticas de la dopamina y serotonina, se co expresa significativamente con el receptor ACE2. Por otro lado, el virus SARS-COV, otro causante de COVID-19, induce la regulación negativa de ACE2 que podría ser consistente con la alteración de la síntesis de dopamina. Además, los receptores de dopamina se expresan en las células epiteliales alveolares. y probablemente la dopamina contribuye a la inmunidad pulmonar.

La expresión defectuosa de ACE2 y DDC puede alterar los niveles de dopamina en la sangre de pacientes con COVID-19. Además, la desregulación de la dopamina puede empeorar la gravedad de la EP. Además del impacto de COVID-19 en pacientes con EP, el virus puede causar EP esporádica en pacientes infectados.  

La esclerosis múltiple (EM) es otra enfermedad neurológica que la infección por COVID19 puede agravar se enfermedad de base.

La administración de fármacos inmunomoduladores en estos pacientes conduce a una limitación de la capacidad pulmonar aumentando el riesgo de neumonía asociada al COVID-19.

Conclusiones

Los pacientes con COVID-19 pueden presentar manifestaciones neurológicas como dolor de cabeza, trastorno de la conciencia y otros signos patológicos.

El síntoma principal del SARS-CoV-2 está relacionado con el sistema respiratorio.

Sin embargo, se ha sugerido que la manifestación respiratoria puede asociarse con la invasión del virus al centro respiratorio y cardíaco en el tronco encefálico. Según los informes, los síntomas neurológicos en los pacientes con COVID19 están asociados con la gravedad de la enfermedad. Aunque estas manifestaciones neurológicas son raras, pueden causar complicaciones graves si no hacemos un diagnóstico y manejado precoz.

Se necesitan más estudios para dilucidar los efectos a largo plazo del SARS-CoV-2 en el sistema nervioso función y es de interés arrojar luz sobre los mecanismos exactos de su neuroinvasión.

Lectura Recomendada

. Spinelli A et al.  COVID-19 pandemic: perspectives on an unfolding crisis, Br. J. Surg. 10 (2020).

. Zhang H et al.  Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target, Intensive Care Med. (2020) 1–5.

. Baig A et al. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host–virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms, ACS Chem. Neurosci. 11 (2020) 995–998.

. Mao L et al.  Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan China. JAMA Neurology 77 (2020) 683-690.

. Guo Y et al.  The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak–an update on the status, Military Medical Research 7 (2020) 1–10.

. Eliezer M et al. Sudden and complete olfactory loss function as a possible symptom of covid-19, JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery 0832 (2020) 1–2.

 . Spinato L et al. Alterations in smell or taste in mildly symptomatic outpatients with SARSCoV-2 infection, JAMA 323 (2020) 2089–2090.

. Sedaghat Z  Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: a case report, J. Clin. Neurosci. 76 (2020) 233–235.

. Helmich r et al. The impact of the COVID-19 pandemic on Parkinson’s disease: hidden sorrows and emerging opportunities, J. Park. Dis. 10 (2020) 351–354.

. Baysal-Kirac H et al  COVID-19 associate neurological complications, Neurological Sciences and Neurophysiology 37 (1) (2020).

Los pacientes con COVID-19 pueden presentar manifestaciones neurológicas como dolor de cabeza, trastorno de la conciencia y otros signos patológicos.

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