Las formulas convencionales de Anfotericina B (no son las fórmulas lipídicas) causan vasoconstricción renal reduciendo la tasa de filtrado glomerular (TFG) a menos de la mitad. El riesgo de IRA se incrementa por la presencia de otros factores:
- Terapia nefrotóxica concurrente como los aminglucósidos, ciclosporina, AINE.
- Enfermedad renal crónica (IRC) de base y la severidad de la enfermedad subyacente también incrementan el riesgo de IRA
- EL riesgo de IRA es dosis dependiente, incluso a bajas dosis de 0.5 mg/kg/día con una dosis acumulativa menor de 600 mg.
En la mayoría de los casos la creatinina plasmática (Crp) asciende hasta 2.5 mg% por encima de los valores basales, mayores incrementos son infrecuentes. IRA mas severa puede suceder en casos de depleción de volumen inducida por diuréticos y/o la administración de otras nefrotoxinas.
Patogénesis
El mecanismo de nefrotoxicidad inducida por la Anfotericina B no está claramente entendido. Se propuso a la injuria tubular y vasoconstricción renal, los cuales jugarían un rol importante. La anfotericina B se inserta en las membranas celulares provocando la creación de poros, incrementando así la permeabilidad de membrana. Además de su toxicidad directa, estudios in vitro sugieren que aproximadamente la toxicidad tubular esta mediada por deoxycholate, un detergente usado como agente solubilizante para la anfotericina B.
La reducción de la TFG asociada a la Anfotericina B podría además provocar injuria tubular mediada en parte por el feed back tubuluo glomerular.
Normalmente, cuando la carga de CLNa ofrecida al túbulo distal se incrementa, una gran cantidad de ClNa ingresa a la macula densa localizada en la porción inicial del túbulo distal. Esta situación provoca un feedback TG el cual provoca vasoconstricción de la arteriola aferente y reducción de la TFG. Bajo la mayoría de las circunstancias esta respuesta de la TFG es apropiada reduciendo la oferta elevada de ClNa previniendo las perdidas excesivas de ClNa en la orina. Sin embargo, la Anfotericina B incrementa la permeabilidad de la mácula densa activando de manera inapropiada al sistema túbulo glomerular conduciendo a una excesiva vasoconstricción arteriolar aferente y caída de la TFG.
Para prevenir la toxicidad por Anfotericina es la administración de cargas de ClNA y el uso de formulaciones lipídicas que en nuestro país (Argentina) son muy costosas.
La administración de ClNa expandiendo al volumen intravascular reduce la sensibilidad del sistema túbulo glomerular pero no el daño tubular.
Los motivos por los cuales las formulaciones lipídicas de Anfotericina B reducen la IRA no son claramente entendidos. Por un lado, no contienen deoxycholate evitando la toxicidad tubular directa. La anfotericina liposomal es menos nefrotóxica.
Desórdenes electrolíticos
El incremento de la permeabilidad de las membranas causadas por la Anfotericina B también contribuye a las anormalidades electrolíticas que a menudo ocurren. Se reduce el gradiente de concentración de iones los cuales normalmente existen entre el citoplasma de las células tubulares distales y la luz tubular. El potasio “fuga” por un gradiente de concentración entre el citoplasma de las células tubulares distales y la luz tubular. Además, se limita la excreción de ácido por aumento de la permeabilidad tubular promoviendo la difusión hacia atrás de los iones secretados.
La hipomagnesemia y pérdida de magnesio renal también ocurre a causa de la toxicidad renal provocada por la anfotericina B.
Junto al Cisplatino y Ciclosporina, la Anfotericina conforman las tres drogas asociadas con mayor perdida urinaria de magnesio y depleción del capital corporal de magnesio.
La Hipokalemia y la Acidosis Tubular Renal Tipo I con AG normal debido a la retención de hidrogeniones son comúnmente vistos. La hipomagnesemia es menos frecuente. El tratamiento de estos trastornos es la administración de bicarbonato de sodio y potasio.
La Anfotericina B puede producir poliuria y polidipsia debido a la resistencia a a hormona antidiurética (HAD) (Diabetes Insípida Nefrogénica).
En contraste a la IRA las manifestaciones de la disfunción tubular no parecen aminorarse con la expansión de volumen. La pérdida de magnesio debe ser respuesta.
La nefrotoxicidad asociada a la Anfotericina B es usualmente reversible con la discontinuación de la terapia, sin embargo, la disfunción renal puede recurrir si el tratamiento es reinstituido.
Cada paciente es un “traje a medida” ya que depende de la severidad del cuadro clínico infeccioso se planteará la posibilidad de suspender la Anfotericina B.
Ideas para recordar
- La Anfotericina B comúnmente causa alteración funcional renal incluyendo la reducción de la TFG, depleción urinaria de potasio y magnesio con la resultante hipokalemia e hipomagnesemia, Acidosis Tubular Renal Tipo I y poliuria por Diabetes Insipida Nefrogénica.
- Los probables mecanismos para la reducción de la TFG son la vasoconstricción renal debido a efecto directo de la Anfotericina B sobre la vasculatura y/o sobre la feedback túbulo glomerular mediado sobre los efectos del ingreso de sodio en las células del aparato yuxtaglomerular. La toxicidad tubular altera la permeabilidad de la membrana celular. Esto es probablemente debido a la ligadura de la droga al colesterol de las membranas celulares y en parte al deoxycholate, un detergente usado para solubilizar a la formula original de la Anfotericina B, el cual no esta presente en las preparaciones liposomales
- El riesgo de la nefrotoxicidad por Anfotericina B se incrementa por incremento de las dosis diariamente y concurrente terapia nefrotóxica, como aminoglucósidos y/o ciclosporina.
- La declinación de la TFG causada por la Anfotericina B pero no así las manifestaciones de la disfunción tubular es aminorada con la expansión de volumen con solución salina.
- La incidencia y severidad de la nefrotoxicidad puede ser minimizada por la administración de fórmulas de Anfotericina B basada en lípidos.
- El incremento de la permeabilidad de las membranas celulares inducidas por la Anfotericina B serían las responsables de las alteraciones electrolíticas y del estado ácido base. . La Anfotericina B también puede provocar resistencia a la HAD provocando poliuria y polidipsia.
